建模与模拟专题 | 宣武I研会-药物早期临床研究关键技术研讨会

由首都医科大学宣武医院与北京药理学会联合主办的“2018宣武I研会-药物早期临床研究关键技术研讨会”于9月14-16日在北京成功举办。本届宣武I研会主要关注仿制药一致性评价中临床关键技术、创新药早期临床研究关键技术。来自法规监管机构、制药企业、临床研究机构、CRO、学术单位的400多名同行参加了本次交流。

大会执行主席张兰教授（首都医科大学宣武医院）主持了开幕式。

近年来，FDA、EMA等法规机构，各大制药企业都采用建模与模拟技术促进监管科学和研发效率。本届宣武I研会在9月14日上午开设“建模与模拟专题讨论”，邀请了北京协和医院胡蓓教授，上海球赛买球陈涛总监分享了建模与模拟技术在创新药研发中的应用。

北京协和医院 胡蓓教授

胡蓓教授报告题目为：建模与模拟在FIH试验中的应用。胡蓓教授指出首次人体预测的临床试验的研究首先要明确目标，即需要解决的问题是哪些，比如初步评估安全性、耐受性、评估ADME、暴露量与毒性的关系等。临床研究中需实时快速地评估/解释新出现的数据，建模与模拟通过构建数据之间的关联可提高临床研究人员对该新药的整体认知，更好地理解数据的生物学意义。在首次人体试验研究中，首先通过建模的方式总结动物数据之间的关系，然后动物模型和人体模型通过放大因子建立联系，预测人体的PK数据。

胡教授还通过两个具体的案例介绍了建模与模拟在FIH试验中的应用；

案例1-首次人体剂量的预测，首先建立动物模型，通过不同方法由动物清除数据计算得到了药物在人体内的清除数据、分布容积，构建了人体模型，接着预测了人体PK，同时研究了动物的给药剂量、暴露量与药效之间的关系，外推得到人体药效，从而得到治疗窗的下限，然后通过毒理学与暴露量之间的关系确定了人类治疗窗的上限。

案例2-研究综合疾病A的发病特征、致病因素和CPRC1（大分子创新药）的作用机制进行模型化研究，利用模型与模拟的方法建立其在疾病A患者体内的PK/PD模型，并与同类药物Drug1比较，研究用非房室模型分析Drug1药代特征，根据药物原理，依次建立了二房室线性模型、二房室非线性模型、2-TMDD模型和TMDD模型，在对比曲线拟合度和参数性质后，选择了TMDD为最终模型，依据模型模拟的Biomarker1-时间曲线和Drug1的起效剂量可推荐CPRC1的给药时间和剂量。

球赛买球技术总监 陈涛

球赛买球技术总监陈涛做了题为“PBPK模型在创新药临床研究中的应用”的报告。该报告主要从PBPK模型简介和法规监管部门应用概述讲解出发，简单阐述了建模与模拟技术特别是PBPK建模在新药研发流程中的具体应用，并概述了FDA采用PBPK模型开展的一系列监管审评工作

随后，列举了三个应用案例，包括基于药物理化数据、体外微粒体数据和动物体内PK数据进行建模，预测药物的首次人体PK，并指导临床试验设计。在采用后续获得的人体PK数据优化和验证模型后，并进一步用于食物效应、临床有效剂量、剂量爬坡的预测；

第二个案例是通过PBPK模型建立新生儿器官移植患者的PBPK模型，并用于该人群临床给药剂量方案的评估与确证，以辅助支持药物的法规注册申请；

第三个案例则是利用动物DDI的体内数据、药物体外理化与转运体数据进行建模与验证，进一步预测中药-小分子化药联合用药的PK变化。

陈涛最后指出，随着计算机技术的发展以及理论知识的深入研究，当前PBPK模型已经广泛应用到药物研发的各个阶段。伴随着学科的建设与发展，PBPK等计算机模拟技术也必将在药物研发中占据重要作用，将于体外实验、体内研究齐头并进，共同辅助于新药研发。

此外，本届会议还开设了以下专题讨论：BE常见不等效原因，抗肿瘤药物早期临床试验剂量探索的问题与挑战，药物心脏毒性试验的设计与实施。

致谢：本报道的部分相片来自宣武I研会。